Protonentherapie is een manier om bepaalde patiënten met kanker effectiever en nauwkeuriger te bestralen. Het Groningse KVI-Center for Advanced Radiation Technology (KVI-CART) zoekt naar mogelijkheden om de behandeling nog efficiënter te monitoren én wellicht realtime bij te sturen.
Het UMCG in Groningen was begin 2018 de eerste locatie in Nederland waar kankerpatiënten met protonentherapie behandeld konden worden. Twee jaar lang is daarvoor gebouwd aan het protonentherapiecentrum, waar met behulp van een deeltjesversneller de protonenstraal die nodig is voor deze behandeling opgewekt kan worden.
“Protonentherapie is een gefractioneerde behandeling”, vertelt Antje Knopf, researcher bij het protonentherapiecentrum van het UMCG. “Dat houdt in dat patiënten ongeveer dertig dagen lang een dagelijkse behandeling ondergaan. Voorheen moesten zij voor deze protonenbehandeling naar het buitenland, wat voor zo’n lange periode erg belastend is. Zeker als je bedenkt dat met name kinderen in aanmerking komen voor behandeling met protonen.”
Nauwkeuriger
Het voordeel van protonentherapie boven conventionele bestraling is de nauwkeurigheid waarmee de dosis kan worden toegediend aan een tumor. “Bij de in Nederland meer gangbare röntgenbestraling maken we gebruik van fotonen. De energieafgifte daarvan loopt exponentieel terug naarmate de deeltjes verder in het lichaam komen”, vervolgt Knopf. “Veel van de energie gaat bij die therapie dan ook verloren aan het omliggende gezonde weefsel. Bij protonen verloopt het energieafgiftepatroon anders: zij geven maximaal energie af op een bepaald punt, de zogenoemde Bragg-peak. Door de energie van de protonen te variëren is deze Bragg-peak te positioneren ín de tumor. Daarmee beperk je de hoeveelheid straling in omliggende gezonde weefsels.
Protonentherapie wordt daarom nu vooral ingezet bij kinderen met kanker of bij patiënten met tumoren die dicht bij kritieke organen liggen. Denk aan oogtumoren of tumoren in het hoofd-halsgebied.”
“Een mooie technologie dus, maar we benutten nog niet het volledige potentieel ervan”, stelt Peter Dendooven, associate professor Medische Fysica bij KVI-CART, onderdeel van de Rijksuniversiteit Groningen. KVI-CART beschikt over een eigen cyclotron, een deeltjesversneller om protonen en zwaardere ionen te versnellen tot specifieke energie.
Realtime bijsturen
Met zijn groep onderzoekt Dendooven de mogelijkheden om protonentherapie realtime te monitoren, iets wat het bijsturen van de geplande therapie mogelijk zou maken. Er zijn namelijk onzekerheden, vertelt hij. “De positie van het lichaam van de patiënt ten opzichte van de bundel bijvoorbeeld. Maar vooral ook de vraag waar de energiepiek van de protonenbundel preciés ligt. Dat is niet 100% zeker. Omdat je wel de gehele tumor wilt bestralen wordt deze onzekerheid in rekening gebracht door middel van een veiligheidsmarge rond de tumor. Soms is die marge vrij groot waardoor onvermijdelijk gezond weefsel wordt bestraald. Hierdoor kan het voordeel van protonen niet ten volle benut worden.” Knopf: “En dat niet alleen: in sommige gevallen kun je ook moeilijk behandelen, bijvoorbeeld wanneer de tumor beweegt met de ademhaling.”
De weg vooruit bestaat dus uit twee routes. Enerzijds proberen we aan de ‘voorkant’ de verschillende onzekerheden in de behandeling zoveel mogelijk terug te dringen, bijvoorbeeld door goede beeldvorming als input. Aan de andere kant willen we ook kijken hoe we tijdens de bestraling nauwkeurig kunnen meten waar de protonen precies stoppen.
Kleinere marge
Hoe je dat kunt doen, is de onderzoeksvraag waar de groep van Dendooven aan werkt. “Een detector in de patiënt plaatsen lukt nu eenmaal niet op een heel praktische manier. Omdat de protonenbundel in de patiënt stopt, in tegenstelling tot röntgenstraling, moet je naar andere mogelijkheden kijken. De protonenbundel ‘botst’ in het lichaam tegen atomen aan. Uit de reacties die daarbij plaatsvinden, komt gammastraling vrij: fotonen met een hoge energiewaarde. Door deze secundaire straling te meten, kun je bepalen waar de protonen hun energie afgeven.
Isotopen in beeld brengen
“Door secundaire straling te meten, breng je als het ware de isotopen die die straling uitzenden in beeld en die ontstaan door de botsing van de protonen op (bijvoorbeeld) koolstofatomen”, vervolgt Dendooven. “Die isotopen ontstaan in het gehele pad van de protonen. Afhankelijk van de weefselsamenstelling kom je verschillende hoeveelheden koolstof, zuurstof, calcium of fosfor tegen en dus verschillende isotopen in verschillende mate.“
Positronemissietomografie (PET) is geschikt om deze fotonen te meten en een beeld van de isotopen, en dus indirect van de protonenbundel, te verkrijgen. “Op een aantal plekken in de wereld wordt dat gedaan”, vertelt Dendooven. “Maar in alle gevallen draait het daar echter om PET-detectie van isotopen met relatief lange halfwaardetijden, tussen de 2 en 20 minuten. Denk aan 15O, 11C of 30P (zie kader, red). Daarbij moet langdurig gescand worden en is er, omdat je moet wachten tot de isotopen vervallen, een vertraging in de informatie.” Dat is meteen het nadeel: er is nog steeds géén directe terugkoppeling naar de behandeling. “Je hebt immers te maken met de halfwaardetijd van de isotopen. Die delay is een issue”, weet Dendooven. “Dergelijke isotopen diffunderen ook in het lichaam, de biologische wash-out. Dat is een normaal biologisch proces, maar het levert wel ‘ruis’ op.”
Kortlevende isotopen
De groep van Dendooven denkt een oplossing te hebben gevonden voor de uitdaging met langlevende isotopen. “We kijken juist naar kortlevende isotopen”, vertelt Ikechi Ozoemelam, promovendus in de groep Medische Fysica van KVI-CART. “Dergelijke isotopen vervallen relatief snel, en in die tijd kunnen ze minder rondbewegen. Daarnaast heb je een minieme tijdvertraging. Eerder heeft onze groep al onderzocht welke kortlevende positron-emitters er door protonentherapie in geschikte hoeveelheden worden geproduceerd om relevant te zijn voor monitoring van de therapie.”
Het detecteren van die kortlevende isotopen gedurende de protonentherapie is een uitdaging op zich. Dendooven kwam daarvoor in contact met de R&D-afdeling van Siemens Healthineers in Knoxville (VS). “Hun PET-detectoren kunnen in potentie ondersteuning bieden bij het detecteren van deze signalen”, vertelt Ozoemelam. “We hebben dan ook een opstelling gebouwd met twee (gedeeltelijke) PET-detectoren.” Dendooven: “De detectoren die normaal toegepast worden in een klinische PET-scanner zijn zo gemodificeerd dat ze snel in en uit te schakelen zijn. Dat is nodig om de detector te beschermen, omdat deze feitelijk ‘verblind’ zou worden door de enorme hoeveelheid straling wanneer de protonenbundel aan staat. Na het uitschakelen van de protonenbundel moet de detector vervolgens wel direct ingeschakeld worden, om het signaal van de kortlevende isotopen te kunnen registreren. En omdat het om een gepulste bundel gaat, is het dus zaak dat de PET-detector heel snel kan aan- en uitschakelen, om tussen de bundels door te kunnen meten.”
We willen aantonen dat het isotopensignaal dat we detecteren, maatgevend is voor de plaats van de protonenstraal en vooral de Bragg-piek.
Op zoek naar een signaal
“Onze focus ligt nu op 12N, een kortlevende isotoop van stikstof, dat ontstaat door de botsing van de protonenstraal op koolstof. Met een halfwaardetijd van 11 milliseconden”, vertelt Ozoemelam. “We zoeken daarbij niet naar het beste beeld, maar naar de beste correlatie tussen het beeld en de positie van de Bragg-piek. Met andere woorden: we willen aantonen dat het isotopensignaal dat we detecteren, maatgevend is voor de plaats van de protonenstraal en vooral de Bragg-piek.”
Als die correlatie duidelijk genoeg is aan te tonen, heeft dat voor de kliniek uiteindelijk verschillende implicaties, vervolgen Knopf en Dendooven. “Het bestraalde gebied kan kleiner worden, zodat je minder weefselschade en bijwerkingen krijgt”, vertelt Knopf. “Ook kun je aan behandelingen gaan denken van tumoren die we nu nog niet kunnen behandelen met protonentherapie, omdat ze dichter bij kritieke organen liggen.” Dendooven ziet de daaropvolgende stap al voor zich: “Realtime adaptatie. Oftewel: als je ziet dat je te diep zit, kun je tijdens het bestralen de energie aanpassen en daarmee de positie van de Bragg-piek. Zo kun je nog gerichter gaan behandelen.” Dendooven denkt dat de methode snel genoeg kan zijn voor dit soort directe feedback.
Van grafiet tot patiënt
Op dit moment doet Ozoemelam studies in grafiet (wat uit 100% koolstof bestaat) en plexiglas, een iets complexer materiaal, omdat het een polymeer van koolstof-, waterstof- en zuurstofatomen betreft. “Daarmee moet het proof of concept te bepalen zijn”, denkt Dendooven. Maar daar stopt het onderzoek niet. “We willen zeker kijken hoe we door kunnen pakken met ingewikkelder fantomen, complexere fysieke modellen, waarmee de secundaire straling alleen maar realistischer wordt. Denk daarbij aan steeds minder homogene materialen, tot uiteindelijk echte weefsels. In een volgende fase willen we ook naar semi-klinische studies, waarbij je ook meet bij patiënten die protonentherapie ondergaan – nog niet voor adaptieve behandeling, maar wel om het concept van realtime meting te evalueren.”
Als de eerste testen bij een handvol patiënten positief zijn, duurt het daarna nog een aantal jaar om een apparaat te ontwikkelen dat dit kan doen, met alle gebruikelijke validaties en goedkeuringen. Maar het kan een eerste stap zijn naar een bredere toepassing van protonentherapie.
Concurrentie
Concurrentie is er ook. Dendooven: “Er zijn inderdaad andere groepen met soortgelijk onderzoek bezig. Wij zijn echter de eersten én vooralsnog de enigen die met kortlevende isotopen werken. Veelal kunnen de detectoren het namelijk niet aan, omdat die straling moeten kunnen meten direct nadat de protonenstraal wordt uitgezet.”
Wanneer patiënten daadwerkelijk hiervan gaan profiteren in de kliniek hangt helemaal van het verloop van het onderzoek af.
KADER
Kort- en langlevende isotopen
15O, 11C en 30P zijn relatief langlevende isotopen met halfwaardetijden tussen de 2 en 20 minuten:
Zuurstof-15 (15O) ontstaat door de reactie van protonen op stabiel zuurstof (16O) en heeft een halfwaardetijd van iets meer dan 2 minuten, waarna het vervalt door positronemissie tot het stabielere stikstof-15. Fosfor-30 (30P) ontstaat door de reactie van protonen op stabiel fosfor (31P) en vervalt tot 30Si (halfwaardetijd 150 seconden). Koolstof-11 (11C) ontstaat door de reactie van protonen op zowel stabiel koolstof (12C) als zuurstof (16O) en heeft een halfwaardetijd van 20 minuten en vervalt daarbij tot Boor-11.
Stikstof-12 (12N) daarentegen heeft juist een heel korte halfwaardetijd van slechts 11 milliseconden. Het instabiele stikstofisotoop ontstaat door protonvangst in stabiel koolstof, en vervalt door positronemissie tot 12C.